Kariera reprezentacyjna Rozegrał w reprezentacji swojego kraju 107 spotkań, strzelając 36 bramek. Zagrał na MŚ w 2002 w meczu z Senegalem, gdzie strzelił jedną bramkę. Debiutował kilkanaście dni wcześniej w meczu z Arabią Saudyjską.
W czasie MŚ w 2010 zdobył pięć bramek, w tym jedną z rzutu karnego. Dzięki swojej grze na tym turnieju został uhonorowany nagrodą dla najlepszego piłkarza Mistrzostw Świata, czyli Złotą Piłką. Został również królem strzelców tej imprezy, jak i trzej inni piłkarze: Thomas Müller, David Villa oraz Wesley Sneijder.
Na Copa América 2011 doprowadził swój zespół do finału z Paragwajem, w którym zdobył 2 bramki, pieczętując piętnasty tytuł mistrzów Ameryki Południowej, dzięki któremu Urugwaj stał się liderem wszech czasów tych rozgrywek. Podczas tego turnieju Forlán został także rekordzistą Urugwaju pod względem liczby występów w reprezentacji oraz zrównał się w liczbie strzelonych goli z dotychczasowym rekordzistą Héctorem Scarone. 11 października 2011 w meczu z Paragwajem strzelił swoją 32 bramkę dla reprezentacji, stając się tym samym samodzielnym rekordzistą wszech czasów swojej reprezentacji. 20 czerwca 2013 na Pucharze Konfederacji w Brazylii zaliczył swój setny występ dla reprezentacji w meczu z Nigerią.