W komediodramacie muzycznym Woody’ego Allena Słodki drań (Sweet and Lowdown, 1999) wcielił się w gitarzystę jazzowego, Emmeta Raya, zdobywając koleją nominację do Oscara, Złotego Globu i Nagrody Satelity.
W komediodramacie Sam (I Am Sam, 2001) zagrał upośledzonego Samuela Johna „Sama” Dawsona, walczącego o odzyskanie praw rodzicielskich. W dramacie kryminalnym Alejandra Gonzáleza Iñárritu 21 gramów (2003) wystąpił w roli śmiertelnie chorego matematyka i profesora college’u Paul Riversa, oczekującego na transplantację serca. W 2004 dostał Oscara za rolę Jimmy’ego Markuma, zrozpaczonego ojca zamordowanej córki, w dramacie kryminalnym Clinta Eastwooda Rzeka tajemnic (Mystic River 2003). Kolejnego Oscara otrzymał za postać Harveya Milka, homoseksualnego polityka z San Francisco w filmie Gusa Van Santa Obywatel Milk (Milk, 2008). W komediodramacie Paola Sorentina Wszystkie odloty Cheyenne’a (This Must Be the Place, 2011) zagrał postać emerytowanego rockmana, postanawiającego znaleźć hitlerowskiego oficera, który niegdyś prześladował jego ojca w obozie koncentracyjnym, a obecnie ukrywa się w USA.