Kariera reżysera i scenarzysty W 1991 powstał, inspirowany piosenką „The Highway Patrolman” Bruce’a Springsteena, film Indiański biegacz, opowiadający historię dwóch skłóconych ze sobą braci, w którym Penn zadebiutował jako reżyser i scenarzysta. Kolejne wyreżyserowane przez niego filmy według własnego scenariusza to: Obsesja (1995), dramat psychologiczny o zamożnym jubilerze, którego cały świat wali się po tym, jak jego ukochana córka ginie w wypadku spowodowanym przez pijanego kierowcę; 11.09.01 (2002), etiuda filmowa opowiadająca o starszym mężczyźnie, który nie potrafi pogodzić się ze śmiercią żony, dołączona do zbioru mającego upamiętnić zamachy 11 września w ich pierwszą rocznicę; Wszystko za życie (2007), ekranizacja książki Jona Krakauera pod tym samym tytułem, przedstawiającej dzieje amerykańskiego wędrowca Chrisa McCandlessa, który po studiach porzucił dotychczasowe życie i zainspirowany powieściami Jacka Londona oraz traktatami Henry’ego Davida Thoreau wyrusza w trwającą dwa lata podróż po Ameryce Północnej, która kończy się dla niego śmiercią głodową w alaskańskiej głuszy.