Rządy biskupów zakończył król Adolf z Nassau, nadając miastu status wolnego miasta Rzeszy.

W okresie średniowiecza w mieście znalazło schronienie wielu Żydów, nad którymi szczególną opiekę roztoczył cesarz Henryk IV Salicki. Biskup Spiry Rüdiger Huzmann zezwolił im na osiedlanie się w pobliżu katedry. W centrum ich dzielnicy zbudowano synagogę, której szczątki widoczne są do dziś. Mimo to w mieście co pewien czas dochodziło do pogromów; do najkrwawszych zalicza się pogrom z 3 maja 1096 związany z przejściem przez miasto I wyprawy ludowej, oraz z 1349, gdy Żydów oskarżono o wywołanie czarnej śmierci.

Okres reformacji thumb|Spira w 1637 r. W pierwszej połowie XVI wieku Spira ponownie stała się ośrodkiem ważnych wydarzeń historycznych. Pięć spośród 30 zwołanych w XVI w. sejmów Rzeszy odbyło się w tym właśnie mieście. Kluczowym dla historii miasta był drugi sejm w Spirze, który odbył się w 1529. Zdecydowano wtedy o umieszczeniu w mieście siedziby Sądu Kameralnego Rzeszy (Reichskammergericht), który znajdował się tu do 1689. Również w czasie tego sejmu podjęto uchwałę zabraniającą przechodzenia na luteranizm, przeciwko niemu zaprotestowało sześć księstw i 14 miast. Od tego czasu zwolenników reformacji nazywa się protestantami. Posiedzenia sejmu były dla miasta wyzwaniem.