W 2003 na czele ugrupowania stanął Wiktor Janukowycz, pełniący od kilku miesięcy urząd premiera Ukrainy.
Wraz ze zbliżaniem się wyborów prezydenckich w 2004 program ugrupowania zaczął ewoluować w lewą stronę sceny politycznej. Partia ogłosiła, że wprowadzi język rosyjski jako drugi język urzędowy na Ukrainie. Należący do niej premier podniósł świadczenia socjalne. Partia Regionów otrzymała też bezpośrednie wsparcie od prezydenta Rosji Władimira Putina, który kilkakrotnie odwiedził osobiście Ukrainę, nakłaniając jej obywateli do poparcia Wiktora Janukowycza i jego partii. Wspierany przez Partię Regionów premier wygrał wybory prezydenckie, jednak ukraiński sąd najwyższy uznał, że wyniki drugiej tury głosowania zostały sfałszowane, nakazując jej powtórzenie.
Po pomarańczowej rewolucji kandydat Partii Regionów przegrał wybory na urząd prezydenta, który przejął Wiktor Juszczenko. Po powołaniu na stanowisko premiera Julii Tymoszenko PR przeszła do opozycji. W tym okresie w programie partii większy nacisk położono na decentralizację Ukrainy. Wiktor Janukowycz zaproponował przekształcenie kraju w federację.