W chwili kapitulacji Warszawy znajdowały się w nim zbiory i dokumenty Towarzystwa Zachęty Sztuk Pięknych. Gmach zarekwirowali okupanci, Towarzystwo Zachęty Sztuk Pięknych zostało rozwiązane, a większość zbiorów przewieziono do Muzeum Narodowego. Kilkaset obrazów transportowano w otwartych ciężarówkach, bez żadnych spisów czy protokołów tej procedury. Warszawska Zachęta została przekształcona w "Haus der Deutschen Kultur", w którym odbywały się propagandowe imprezy niemieckie. W trakcie powstania bomba burząca i pociski artyleryjskie poważnie uszkodziły budynek. Wycofujące się niemieckie oddziały prawdopodobnie planowały podpalenie budynku, na co wskazywały znalezione tuż po wojnie na ścianach ślady oblania substancją palną.
1945–1989
Po drugiej wojnie światowej Towarzystwo Zachęty Sztuk Pięknych nie zostało reaktywowane. Jego zbiory zostały przeniesione do Muzeum Narodowego, gdzie dziś stanowią ważną część Galerii Malarstwa Polskiego. Gmach Zachęty został przeznaczony na siedzibę Centralnego Biura Wystaw Artystycznych, którego dyrektorami byli kolejno Armand Vetulani (1949–1954); Gizela Szancerowa (1954–1969); Wojciech Wilski (1969–1977);