Kolejny przełom nastąpił w 1965, gdy wystąpił w głównej roli jako Alexander „Scotty” Scott w sitcomie NBC I Spy z Robertem Culpem. Serial opowiadał o przygodach dwóch szpiegów podróżujących po całym świecie, z których jeden udawał tenisistę, a drugi jego trenera. Emitowany przez trzy lata (do 1968) zdobył ogromną popularność, a Cosby za swoją rolę otrzymał trzy nagrody Emmy z rzędu.
Od 14 września 1969 do 21 marca 1971 grał w kolejnym sitcomie NBC The Bill Cosby Show. Potem w latach 1984–1992 zdobył sympatię za sprawą sitcomu NBC Bill Cosby Show jako głowa rodziny dr Heathcliff „Cliff” Huxtable. Sporą popularność przyniosła mu też produkcja serialu animowanego dla młodzieży Albert (Fat Albert and the Cosby Kids). Od 16 września 1996 do 28 kwietnia 2000 był bohaterem sitcomu CBS Cosby jako Hilton Lucas.
Życie prywatne 25 stycznia 1964 ożenił się z Camille Olivią Hanks, z którą miał piątkę dzieci: cztery córki – Erikę Ranee (ur. 8 kwietnia 1965), Erinn Chalene (ur. 23 lipca 1966), Ensę (ur. 8 kwietnia 1973, zm. 23 lutego 2018 z powodu niewydolności nerek) i Evinę Harrah (ur. 27 sierpnia 1976) oraz syna Ennisa Williama (ur.