Od 1628 do 1649 przez większość czasu mieszkał w Holandii, przedkładając Amsterdam nad Paryż czy francuską wieś. Francję odwiedził trzykrotnie (1644, 1647, 1648). W 1648 w uznaniu jego prac król Francji przyznał mu pensję. W tym okresie oprócz problematyki fizycznej (głównie optyka, mechanika), matematycznej i metodologicznej zaczął pisać również na tematy biologiczne i metafizyczne. Kartezjusz nigdy się nie ożenił. W 1635 ze związku ze służącą Helene Jans urodziła się córka Kartezjusza – Francine, która zmarła w 1640.
Kartezjusz należał do rzeczypospolitej uczonych i przez cały okres pracy twórczej utrzymywał obszerną korespondencję z licznymi uczonymi w całej Europie (m.in. z Christiaanem Huygensem, Marinem Mersennem, Elżbietą księżniczką czeską, Henricusem Regiusem). Jego listy, często istotne dla rekonstrukcji jego idei, zostały pośmiertnie wydane.
Pewien wpływ na jego prace miały spory światopoglądowe. Pod wpływem potępienia Galileusza w 1633 porzucił plany opublikowania dzieła Świat albo Traktat o świetle (ukazało się dopiero po jego śmierci).