Po śmierci rodziców została nauczycielką domową.
Nadieżda Krupska zainteresowała się ideologią marksistowską pod wpływem Mikołaja Izaakowicza Utina, lidera rosyjskiej sekcji Pierwszej Międzynarodówki, który opiekował się nią i jej matką po śmierci jej ojca. W 1890 roku wstąpiła do kółka marksistowskiego w Wyższej Szkole dla Kobiet. Nadieżda została marksistką wcześniej niż Lenin, z którym poznała się około 1894 roku.
Według Encyklopedia Britannica pierwszym mężem Nadieżdy Krupskiej był Borys German (Herman), rosyjski działacz eserowców-maksymalistów. Najprawdopodobniej jednak łączył ich tylko ślub cywilny lub nawet konkubinatЮлия Попова Борис Герман: что стало с первым мужем Надежды Крупской, russian7. 10 lipca 1898 roku Lenin i Krupska wzięli ślub w cerkwiLouis Fischer, The Life of Lenin, Londyn 1964, s. 33.
Za działalność opozycyjną została aresztowana w 1896, od 1898 była członkiem Socjaldemokratycznej Partii Robotniczej Rosji, w tym samym roku została skazana na 3 lata zesłania – sama wybrała Szuszenskoje, gdzie wówczas przebywał Lenin. Od 1901 już jako żona towarzyszyła mu w wyjazdach zagranicznych, podczas których wspierała go jako sekretarka i rzeczniczka. Po rewolucji październikowej działała w radzieckiej oświacie.