W marcu 1521 roku Bugenhagen wobec narastającej wrogości ze strony zwolenników i przedstawicieli papiestwa, chcąc ukryć się przed prześladowaniami opuścił Trzebiatów i uciekł do Wittenbergi, gdzie Marcin Luter szybko docenił jego kompetencje i zatrzymał go u swego boku, z myślą o dalszym rozwoju ruchu reformacyjnego. Bugenhagen został powołany na stanowisko pastora parafialnego w Wittenberdze, skąd współpracując z Lutrem i Melanchtonem, angażował się w szerzenie nauki ewangelickiej poza granicami Niemiec.
W 1522 roku zerwał z celibatem i ożenił się z Walpurgą, z którą doczekał trojga dzieci. W 1523 roku został proboszczem kościoła Najświętszej Marii Panny w Wittenberdze oraz zaczął wykładać teologię na miejscowym uniwersytecie. Po tym jak poznał osobiście Marcina Lutra stał się jego wiernym przyjacielem oraz stałym spowiednikiem. 13 czerwca 1525 roku udzielił mu ślubu z 26-letnią wówczas Katarzyną von Bora. W późniejszych latach pracował przy układaniu 17 artykułów, które stały się podstawą wyznania ewangelicko-augsburskiego, pomagał również Lutrowi tłumaczyć Biblię na język niemiecki.