12 lutego 1736 roku w Wiedniu poślubił arcyksiężniczkę austriacką Marię Teresę Habsburg, córkę cesarza rzymskiego Karola VI i Elżbiety Krystyny von Braunschweig-Wolfenbüttel. Warunkiem, pod jakim Karol VI zezwolił na to małżeństwo, było przekazanie Lotaryngii Stanisławowi Leszczyńskiemu. Miało to zakończyć polską wojnę sukcesyjną. W zamian Franciszek otrzymał tytuł wielkiego księcia Toskanii. Franciszek i Maria Teresa mieli 16 dzieci: Maria Elżbieta (1737–1740) Maria Anna (1738–1789) Maria Karolina (1740–1741) Józef Benedykt (1741–1790) – cesarz rzymski w latach 1765–1790; Maria Krystyna (1742–1798) – żona królewicza polskiego, księcia cieszyńskiego Alberta Wettyna (1738–1822); Maria Elżbieta (1743–1808) – ksieni w Innsbrucku ; Karol Józef (1745–1761) Maria Amalia (1746–1804) – żona księcia Parmy Ferdynanda I Burbona (1751–1802); Leopold Józef (1747–1792) – cesarz rzymski w latach 1790–1792; Maria Karolina (1748) Maria Joanna (1750–1762) Maria Józefa Habsburg (1751–1767) Maria Karolina (1752–1814) – żona król Neapolu i Sycylii Ferdynanda I Burbona (1751–1825); Ferdynand Karol (1754–1806) – ożenił się z księżniczką Modeny i Reggio Marią Beatrycze d'Este (1750–1829); Maria Antonina (1755–1793) – żona króla Francji Ludwika XVI (1754–1793); Maksymilian Franciszek (1756–1801) – książę elektor, arcybiskup