Młodość Kolumb prawdopodobnie urodził się w Genui w domu przy Porta dell’Olivella, pomiędzy 25 sierpnia a 31 października 1451 roku. Był synem genueńskiego tkacza i drobnego kupca, Domenico Colombo. Jako młodzieniec Kolumb zaczął pracować w domu bankowym Centurionich i w związku z profesją rozpoczął morskie podróże, żeglując po okolicznych akwenach w celach handlowych (np. w 1475 na wyspę Chios). W 1476 prawdopodobnie popłynął z konwojem genueńskich statków handlowych do Lizbony i Flandrii, jednak niedaleko Przylądka Św. Wincentego flota francusko-portugalska napadła na konwój i rozbiła go. Cudem uratowany Kolumb, jako rozbitek dopłynął na ląd w pobliżu Lagos. Po kilku tygodniach wyjechał do Lizbony. Zaczął pracę w lizbońskiej filii banku Centurionich. W celach handlowych wypływał na swe pierwsze oceaniczne podróże do Anglii, na Maderę i do Gwinei. W 1479 roku Kolumb ożenił się z Filipą Perestrello de Moniz, córką dawnego gubernatora Porto Santo, wysepki w pobliżu Madery. Rok później urodził im się syn, Diego Colón, a pięć lat później Filipa zmarła. Jako wdowiec, Kolumb znalazł w Hiszpanii dziewczynę – sierotę Beatriz Enríquez. Pomimo że nigdy się nie pobrali, Kolumb pozostawił jej sporą część swojego majątku i nakazał Diego traktowanie jej jak własnej matki. W roku 1488 urodził im się syn Ferdinand (Fernandez).