Wychował się na muzyce country, którą jak sam stwierdził w wywiadzie – zawsze podziwiał za sposób przekazywania emocji. W wieku 12 lat zaczął interesować się grą na gitarze, jednak dopiero 5 lat później zaczął poważnie podchodzić do gry na tym instrumencie. Pierwszą gitarę, kopię Fendera Mustanga otrzymał od kuzyna. W wieku 18 lat zagrał swój pierwszy koncert, występując ze szkolnym zespołem w interpretacji coverów z repertuaru Iron Maiden oraz Judas Priest. Za największe wpływy muzyczne z okresu dzieciństwa, muzyk wymienił takich wykonawców jak Black Sabbath, Heart, Jimi Hendrix oraz Queensrÿche.
Działalność artystyczna
W 1986 utworzył zespół muzyczny Diamond Lie, którego trzon stanowili wokalista Scott Damen, basista Matt Muasau oraz perkusista Bobby Nesbitt. Do grupy dołączył Mike Starr, udzielający się w glam metalowym zespole Gypsy Rose. Z formacją przez krótki czas współpracował także Cantrell. „Graliśmy tam razem przez chwilę, ale nas wykopali, bo nie mieliśmy dobrego sprzętu” – wspominał. W 1987 za pośrednictwem Nicka Pollocka, muzyk poznał wokalistę Layne’a Staleya, udzielającego się w lokalnym zespole Alice N’ Chains. „Wiedziałem, że ten głos należy do kolesia, z którym chcę grać. Brzmiał jak 150-kilogramowy harleyowiec, a nie jak chudy mały Layne” – wspominał Cantrell.