Wieloboczny plan zbliżony jest do sześcioramiennej gwiazdy umieszczonej w prostokącie; nad kościołem góruje kopuła na rzucie sześcioliścia z wysoką latarnią i hełmem.
Wraz ze śmiercią papieża Urbana VIII w 1644, protektora Berniniego i wyborem Innocentego X na nowego papieża, zmieniła się sytuacja Borrominiego, który zyskał oparcie w Stolicy Piotrowej. Stracił je natomiast jego rywal – Bernini. Na polecenie papieża Borromini przebudował bazylikę św. Jana na Lateranie (jej fasada jest późniejsza, XVIII-wieczna) oraz wzniósł (na podstawie zmienionego planu Carla i Girolama Rainaldich) kościół Sant'Agnese in Agone na Piazza Navona. Kontynuował również prace przy bazylice watykańskiej. Od 1646 prowadził prace przy kolegium Propagandy Wiary (Propaganda Fide), wyburzając wzniesiony niewiele wcześniej mały kościół Berniniego i wznosząc własny.
Główne dzieła Kościół San Carlo alle Quattro Fontane w Rzymie (zlecenie 1634, budowa 1638-1641, fasada ok. 1667) kościół Sant'Agnese in Agone w Rzymie kościół Sant’Ivo alla Sapienza w Rzymie bazylika św.