Santa Cruz, Santa Cruz de la Sierra – miasto we wschodniej Boliwii, położone nad rzeką Piraí, na wysokości 416 m n.p.m.. Pełni funkcję stolicy departamentu Santa Cruz, a ponadto jest obecnie największym miastem Boliwii.
Historia thumb|left|Panorama Santa Cruz Miasto zostało założone 26 lutego 1561 roku przez hiszpańskiego konkwistadora, kapitana generała Ñufla de Cháveza. Pierwotnie powstało 220 km na wschód od swojego obecnego położenia (w pobliżu San José de Chiquitos), ale w 1621 roku z rozkazu króla Hiszpanii, Filipa IV zostało przeniesione w aktualne miejsce, 50 km na wschód od Kordyliery Orientalnej. Oryginalne miejsce miasta okazało się zbyt podatne na ataki lokalnych plemion. Sam założyciel miasta został zabity w 1568 roku przez członków metysowego plemienia Itatine, składającego się z tubylczej ludności i hiszpańskich osadników.
Głównym celem miasta było zaopatrywanie reszty kolonii w takie produkty jak ryż, bawełna, cukier i owoce, a jego dobrobyt trwał do końca XIX wieku, kiedy to otwarto szlaki transportowe między La Paz a wybrzeżem Peru. To sprawiło, że towary importowane były tańsze niż te przywożone z Santa Cruz szlakami obsługiwanymi przez muły.