W okresie poprzedzającym niepodległość Boliwii w 1825 roku wschodnie regiony hiszpańskich kolonii były w dużej mierze lekceważone przez władze. Chociaż wokół Santa Cruz dobrze rozwijało się rolnictwo, Hiszpanie ciągle dążyli do pozyskiwania bogactw mineralnych, w jakie obfitowały bogate i bardziej gościnne boliwijskie wyżyny.
W 1954 roku ukończono budowę autostrady łączącej Santa Cruz z innymi głównymi ośrodkami, dzięki czemu miasto wyszło ze stuletniego zastoju gospodarczego. Natomiast ukończenie w połowie lat 50. XX wieku linii kolejowej, biegnącej do Brazylii otworzyło szlaki handlowe na wschód, w związku z czym rozwinęły się uprawy roślin tropikalnych, takich jak pomarańcze, trzcina cukrowa, banany i kawa, a w konsekwencji samo miasto. Jeszcze w połowie lat 70. XX wieku Santa Cruz było zamieszkane przez około 257 000 osób. Od tego czasu nastąpił gwałtowny wzrost liczby ludności - spis powszechny z 1992 roku wykazał, że liczba mieszkańców miasta wynosi 697 278 osób, natomiast według spisu przeprowadzonego w 2001 roku Santa Cruz zamieszkiwało już 1 113 582 ludzi. Oznaczało to, że Santa Cruz stało się największym miastem Boliwii, wyprzedzając pod tym względem jej oficjalną stolicę - La Paz. Obecnie wciąż trwa rozwój gospodarczy miasta.