Trenował akrobatykę i taniec. W roku 1988 wraz z Joeyem Slotnickiem i sześcioma przyjaciółmi z uczelni założył w Chicago grupę aktorów, reżyserów i pisarzy Lookingglass Theater Company, z którą zrealizował takie spektakle jak m.in. Dżungla – nagrodzony sześcioma trofeami Jefferson Award, Alicja w Krainie Czarów – wystawiany na Festiwalu w Edynburgu w Szkocji, West, Odyseja, Od pierwszej krwi, W oku obserwatora, Mistrz i Małgorzata i Wąż.
Kariera Na szklanym ekranie debiutował rolą psychopaty w telewizyjnym dreszczowcu Śmiertelna cisza (A Deadly Silence, 1989). W 1994 roku przyjął przełomową w karierze telewizyjną rolę paleontologa Rossa Gellera, poszukującego miłości niezdecydowanego romantyka w sitcomie NBC Przyjaciele (Friends, 1994–2004). Za tę postać był nominowany: w roku 1995 do nagrody Emmy, w roku 1996 do American Comedy Award, w latach 1999–2004 do Screen Actors Guilds Award i wreszcie w roku 2000 razem z kolegami z planu zdobył nagrodę TV Guide. Jednak nie wszystkie recenzje były pochlebne – w 1997 roku David wraz z Jennifer Aniston, Lisą Kudrow i Mattem LeBlanc zdobyli nominację do nagrody Złotej Maliny dla najgorszych Nowych Gwiazd.