Był też okrutny, arogancki, kłótliwy i bardzo podatny na wdzięki kobiet, równocześnie jednak głęboko religijny i restrykcyjnie przestrzegający zasad katolicyzmu.
Uczestnictwo w drugiej wyprawie Kolumba do Indii Dzięki wsparciu arcybiskupa de Fonseki, Hojeda w 1493 dostał się na jeden z okrętów floty pod dowództwem Kolumba podczas jego drugiej wyprawy do jak, wówczas mniemano, Azji. Celem wyprawy było założenie kolonii zajmującej się rolnictwem i handlem, lecz większość uczestników, w tym i sam de Hojeda, była zainteresowana przede wszystkim poszukiwaniem złota. W marcu koloniści założyli na Hispanioli miasto Isabela. Hojeda przejął dowodzenie nad towarzyszącym wyprawie oddziałem wojska. Wysłany przez Kolumba w głąb wyspy, odkrył złoża złota. W marcu 1494 roku powierzono mu dowództwo nad nowo założonym fortem Santo Tomás, z którego, korzystając z nieobecności Kolumba, który odpłynął z Hispanioli w poszukiwaniu Chin, rozpoczął grabieżcze wyprawy na okoliczne plemiona Indian. Był to początek trwającej kilka lat wojny z ludnością tubylczą Hispanioli, której towarzyszyły konflikty o władzę namiestniczą na wyspie pomiędzy Kolumbem i królewskimi urzędnikami.