Sam Hojeda powrócił do Hiszpanii prawdopodobnie w 1496.
Pierwsza ekspedycja do Wenezueli thumb|350px Po powrocie do Hiszpanii, dzięki wstawiennictwu de Fonseki, Królowie Katoliccy zlecili Hojedzie nową wyprawę badawczą do Ameryki. Wypłynął 18 maja 1499 roku na czele trzech karaweli. Podróżował z Juanem de la Cosa oraz włoskim nawigatorem Amerigo Vespuccim.
Początkowo wyprawa skierowała się wzdłuż zachodnich wybrzeży Afryki, następnie do Wysp Zielonego Przylądka, a potem wprost na zachód. Vespuccci odłączył się od głównej flotylli i popłynął do Brazylii, natomiast Hojeda udał się bardziej na północ. Ląd osiągnął w okolicach ujścia rzek Essequibo i Orinoko. Płynął wzdłuż wybrzeża amerykańskiego, odwiedził wyspę Trynidad i zmierzał cały czas na zachód szukając przejścia do Indii. Następnie wyprawa minęła półwysep Paraguaná, a Hojeda odkrył wyspę Curaçao, która została nazwana Wyspą Gigantów, ponieważ Indianie tam spotkani byli szczególnie wysocy. Kolejnymi punktami wyprawy była Aruba oraz Wyspy Ptasie.