Po okresie występów w „różanych komediach”, naśladujących rodzajowość neorealizmu, ale bez społecznego ostrza (Arabella (Ragazza del Charleston, 1967) Mauro Bologniniego czy Sekrety wiernych żon (Le dolci signore, 1968) Luigiego Zampy z Ursulą Andress) – była obsadzana w filmach artystycznych.
Podobnie jak inne znane włoskie aktorki, takie jak Claudia Cardinale czy Sylva Koscina, w tym samym okresie dostała propozycje z Hollywood, gdzie amerykańskie firmy filmowe starały się wypromować potencjalnego następcę Marilyn Monroe. Zauważona przez niektórych amerykańskich producentów podczas kręcenia Czarnego Tulipana (La Tulipe noire, 1964) Christiana-Jaque’a, podpisała prestiżowy siedmioletni kontrakt na wyłączność z Paramount Pictures, a następnie przeprowadziła się do Los Angeles. Jej pierwszym hollywoodzkim filmem była komedia Richarda Quine Jak zamordować własną żonę (How to Murder Your Wife, 1965), z udziałem Jacka Lemmona, Terry’ego-Thomasa i Claire Trevor. Był to ogromny sukces, najbardziej dochodowy amerykański film sezonu 1965–1966. Scena na początku filmu, w której Lisi nagle wyłania się z tortu hałaśliwego wieczoru kawalerskiego, ubrana jedynie w bikini pokryte bitą śmietaną, przeszła do historii. Następnie wystąpiła w komedii Nie z moją żoną!