W 2001 roku Whitaker zaliczył kilka ról, m.in. zagrał w filmie The Hire: The Follow w reżyserii Wong Kar-Wa, czyli jednym z serii pięciu krótkich filmów wyprodukowanych przez BMW na potrzeby promocji ich samochodów. W 2002 roku zagrał w thrillerze Joela Schumachera, Telefon (Phone Booth) u boku m.in. Kiefera Sutherlanda i Collina Farrella. W tym samym roku partnerował też Jodie Foster w filmie Azyl (Panic Room). Jego rola „czarnego charakteru” została określona jako „subtelne połączenie agresji i empatii”.
W 2006 roku Whitaker wystąpił gościnnie w kilku odcinkach serialu Ostry dyżur. Grał pacjenta poszkodowanego w wyniku błędu w sztuce, który po przegraniu procesu sądowego prześladuje swojego byłego lekarza i na końcu popełnia samobójstwo.
Największy aktorski sukces Whitaker odniósł odgrywając główną rolę w filmie Ostatni król Szkocji (The Last King of Scotland). By jak najlepiej przedstawić postać ugandyjskiego dyktatora Idi Amina, Whitaker przytył, nauczył się gry na akordeonie, przeczytał książki o Aminie, obejrzał filmy dokumentalne na jego temat.