Sławę przyniosła mu postać Harry’ego Osborna, najlepszego przyjaciela głównego bohatera Petera Parkera (Tobey Maguire) w filmie fantastycznonaukowym Sama Raimi Spider-Man (2002) i dwóch sequelach – Spider-Man 2 (2004) i Spider-Man 3 (2007), za którą był nominowany do nagrody Saturna w kategorii najlepszy aktor drugoplanowy i MTV Movie Award w kategorii najlepsza walka z Tobeyem Maguire’em. W 2005 zadebiutował jako reżyser i scenarzysta komedii Gorączka złota (Fool’s Gold). W melodramacie Kevina Reynoldsa Tristan i Izolda (Tristan + Isolde, 2006) wcielił się w postać Tristana. Za rolę Scotta Smitha, kochanka Harveya Milka (Sean Penn) w dramacie biograficznym Gusa Van Santa Obywatel Milk (Milk, 2008) zdobył nominację do Nagrody Stelity jako najlepszy aktor drugoplanowy. mały|James Franco (2011) Był na okładkach magazynów takich jak „Vogue Hommes International” (w grudniu 2007, w marcu 2011), „Interview” (w październiku 2008), „Attitude” (w marcu 2009, w kwietniu 2013), „Esquire” (we wrześniu 2010, w lipcu 2014, w styczniu 2015), „GQ” (w grudniu 2010, w marcu 2011, w listopadzie 2013, w grudniu 2016, we wrześniu 2017), „Details” (w marcu 2013), „Têtu” (w listopadzie 2013) i „Rolling Stone” (w kwietniu 2016).