W takim układzie Mistel (Mistelschlepp) latał samodzielnie. Nie był jednak w stanie udźwignąć szybowca z ładunkiem wybuchowym.
Rozwój broni odwetowej Mistel W 1943 roku zadecydowano o przeznaczeniu na latającą bombę samolotu Junkers Ju 88. W połączeniu z Messerschmittem Bf 109 był on wersją wzorcową dla dalszych konstrukcji Mistel. W lipcu 1943 powstała wersja szkolna Mistel S1. Obiecujące wyniki z nowym układem przyniosły projektowi znaczenie priorytetowe w założeniach Ministerstwa Lotnictwa Rzeszy i oficjalne potwierdzenie skierowania do produkcji seryjnej. W tym samym czasie z uwagi na problemy z synchronizacją silników obu samolotów zdecydowano się na zmianę konfiguracji zespołu. Powstała kolejna wersja szkolna Mistel S2, która charakteryzowała się znacznie lepszymi parametrami z uwagi na połączenie Junkersa Ju 88 z nowoczesnym myśliwcem Focke-Wulf Fw 190.
Testy Misteli z głowicami bojowymi przeprowadzono w połowie 1943 roku. Próby wykazały doskonałe możliwości nowej broni. Za jej pomocą zniszczono między innymi zakotwiczony w porcie w Tulonie stary pancernik oraz przebito na poligonie w Prusach Wschodnich mury umocnień żelbetowych o grubości do 18 metrów.