Przystąpiono następnie w biurze Antonowa do opracowania samolotu An-22, oznaczonego wewnątrzzakładowym kryptonimem „100”, którego głównym konstruktorem był W. Katajew. W listopadzie 1961 roku komisja zatwierdziła wykonaną w sierpniu makietę samolotu. Prowadzono też próby modeli samolotu, w tym wykonanych w skali 1:4, o rozpiętości 16 m.
1 sierpnia 1964 roku zmontowano w zakładach w Kijowie prototyp (numer fabryczny 01-01, o znakach SSSR-46191). Otrzymał on nazwę Antiej (pol. Anteusz lub Antajos, od greckiego giganta). Pierwszy lot samolotu miał miejsce 27 lutego 1965 roku, z siedmioosobową załogą pod dowództwem Ju. Kurlina. Pierwszy publiczny pokaz odbył się podczas Międzynarodowego Salonu Lotniczego w Paryżu w czerwcu 1966 roku. Drugi prototyp przeznaczono do statycznych badań naziemnych. Produkcja samolotu została uruchomiona latem 1965 roku w wybranych na producenta zakładach lotniczych nr 84 w Taszkencie, które produkowały mniejsze An-12 i kooperowały już przy wykonaniu pierwszego prototypu Antieja. 27 stycznia 1966 roku oblatano trzeci prototyp (drugi latający), zbudowany jako pierwszy w Taszkencie (nr 01-03, początkowe znaki SSSR-56391). W tym roku An-22 pobił w jednym locie 12 rekordów światowych, podnosząc ładunek 88 103 kg na wysokość 6600 m.