Poseł do Knesetu Peres pierwszy raz zaangażował się w życie polityczne podczas wyborów parlamentarnych 1959. Z ramienia lewicowej partii politycznej Mapai dostał się do IV Knesetu i V Knesetu.
Wiceminister obrony thumb|Szimon Peres i Lewi Eszkol 21 grudnia 1959 Peres rozpoczął pracę jako wiceminister obrony i w dalszym ciągu prowadził prace nad rozwojem izraelskiej obronności. Punktem kulminacyjnym tego okresu było uruchomienie 2 lipca 1961 projektu rakiety Shavit. Rozpoczęło to wyścig zbrojeń z Egiptem. W tych latach Peres kontynuował swoje poparcie dla Francji, jako głównego dostawcy uzbrojenia dla Izraela. Jednak pojawił się wówczas nowy pogląd, promowany przez Szefa Sztabu Generalnego Sił Obronnych Izraela Chajjima Laskowa, który uważał, że amerykańska broń jest lepsza od francuskiej.
W 1960 amerykański dziennik The New York Times ujawnił, że Izrael rozpoczął z pomocą Francji własny program nuklearny. Prezydent John F. Kennedy naciskał aby Izrael wstrzymał program nuklearny. Doprowadziło to do dyskusji publicznej i ustąpienia premiera Dawida Ben Guriona. Jego następca Lewi Eszkol uległ amerykańskiej presji i nakazał wstrzymanie izraelskiego programu jądrowego.