Następnie powrócił do Perugii, która była wtedy w Serie A. Zdobywając wtedy 12 goli w sezonie 2000–2001, pobił rekord Daniela Passarelli grającego w Serie A, jednocześnie bijąc rekord goli zdobytych przez obrońcę w jednym sezonie. Następnie, w 2001 przeszedł do Interu Mediolan będącego w Serie A. W tym czasie media kreowały jego wizerunek jako zawodnika brutalnego, grającego w sposób nieczysty, lecz pomimo to był ceniony przez kibiców Interu za agresywną postawę i imponujące osiągnięcia. Z drużyną z Mediolanu dwukrotnie zdobył Puchar Włoch w piłce nożnej.
19 sierpnia 2007 w 45. minucie towarzyskiego meczu z reprezentacją Węgier został poważnie kontuzjowany i stracił przytomność (wstępna diagnoza wykazała, że był to rozległy wylew w udzie). Początkowo lekarze twierdzili, iż może to stać się przyczyną zakończenia jego kariery piłkarskiej, później jednak uważano, że istnieje szansa na jego powrót do piłki nożnej. Przeszedł operację i 26 sierpnia opuścił szpital. Jego rehabilitacja trwała około czterech miesięcy. 9 grudnia 2007 roku rozegrał 60 minut w wygranym przez Inter meczu z Torino FC. Była to pierwsza dłuższa gra Materazziego po dojściu do zdrowia.