W 1/8 finału wyeliminowała Olympique Lyon, z którym najpierw zremisowała 0:0, a następnie zwyciężyła 2:0. W kolejnej rundzie Roma trafiła na Manchester United i w meczu na Stadio Olimpico pokonała rywali 2:1. W rewanżowym spotkaniu rozegranym na Old Trafford angielski zespół rozgromił Romę 7:1 ustanawiając tym samym nowy rekord Ligi Mistrzów. De Rossi strzelił w tym meczu honorowego gola dla klubu. Po meczu zawodnik przeprosił kibiców Romy za tę porażkę oraz podziękował za ich doping. Pod koniec sezonu De Rossi poinformował, że chciałby pozostać w Romie do zakończenia kariery. Podczas rozgrywek 2006/2007 Luciano Spalletti stosował ustawienie z dwoma defensywnymi pomocnikami, a najczęściej byli to De Rossi i David Pizarro. Włoch został wybrany najlepszym piłkarzem młodego pokolenia w Serie A w 2006 roku.