De Rossi wystąpił w 34 spotkaniach Serie A i strzelił sześć goli. W krajowym pucharze zagrał w trzech pojedynkach, a Roma, tak jak przed rokiem, w finale przegrała z Interem. Włoch wystąpił również w siedmiu meczach Pucharu UEFA. Roma została z niego wyeliminowana w 1/8 finału przez Middlesbrough, z którym przegrała różnicą strzelonych goli na wyjeździe. Od sezonu 2005/2006 De Rossi zaczął występować z numerem 16 na koszulce.
Sezon 2006/2007 thumb|De Rossi w sezonie 2006/2007 Przed rozpoczęciem sezonu 2006/2007 zainteresowanie De Rossim po raz kolejny wykazywali działacze Realu Madryt, jednak kierownictwo Romy postanowiło nie sprzedawać swojego gracza. W sezonie 2006/2007 Roma zajęła w końcowej tabeli Serie A drugie miejsce i po raz drugi z rzędu wywalczyła wicemistrzostwo kraju. De Rossi wystąpił w 36 ligowych spotkaniach i strzelił dwa gole – w wygranym 2:0 meczu z AS Livorno Calcio i w zwycięskim 3:1 pojedynku przeciwko Fiorentinie. Roma została zwycięzcą Pucharu Włoch, w finale którego pokonała w dwumeczu 7:4 Inter Mediolan. Rzymski klub zwyciężył również w rozgrywkach o Superpuchar Włoch. W finałowym pojedynku pokonał 1:0 Inter, a jedynego gola zdobył z rzutu karnego De Rossi. W Lidze Mistrzów AS Roma dotarła do ćwierćfinału. Najpierw przebrnęła przez rundę grupową, gdzie zajęła drugie miejsce za Valencią.