U schyłku XI wieku wygasła chorwacka dynastia narodowa i Klis przeszedł w ręce królów węgierskich. Jeden z nich, Bela IV, schronił się w twierdzy podczas najazdu tatarskiego w 1242 roku. W fortecy urodziła się jego córka Margarita, czczona przez katolików jako św. Margarita Kliska.

Do końca XIII w. Klis pozostawał w rękach książąt z jednego z najpotężniejszych chorwackich rodów – Šubiców. Przez krótki czas posiadali go także wielmożowie z rodu Nelipić i bośniacki król Tvrtko. W 1335 został ponownie przejęty przez króla węgierskiego.

Najburzliwszy okres historii twierdzy rozpoczął się wraz z początkiem XVI wieku i turecką ofensywą na Dalmację. Dzięki sprawnemu dowodzeniu obroną przez diuka Petara Kruzica, forteca przez 25 lat odpierała tureckie ataki. Dopiero po śmierci Kružica w 1537 roku Klis został zajęty przez wojska osmańskie. W efekcie Węgry utraciły swoją najpotężniejsza fortecę w regionie. Przez kolejne 111 lat rzeka Jadro wyznaczała granicę między Splitem (należącym do Wenecjan, którzy odkupili Dalmację od Węgier) i tureckim Klisem (nazwanym Kliški Sandžak).