Wojna wybuchła w 74 p.n.e., gdy ostatni król Bitynii, Nikomedes Filopator zapisał swe państwo w testamencie Rzymowi. Mitrydates ujął się wówczas za wydziedziczonym synem Nikomedesa. Po wypowiedzeniu wojny Mitrydates wysłał jedną ze swych armii do Kapadocji, drugą do Frygii, sam zaś z podstawowymi siłami, liczącymi około 120 tysięcy ludzi, wyruszył na zachód, wzdłuż wybrzeży Morza Czarnego, zajmując bez trudu Paflagonię i Bitynię. Armię tę wspierała płynąca przy brzegu flota pod wodzą Arystonikosa, licząca około 400 okrętów. Następnie Mitrydates podjął oblężenie miasta Kyzikos. Uporczywa obrona miasta dała Rzymianom czas na zorganizowanie odsieczy przyprowadzonej przez Lukullusa, który zimą 74/73 p.n.e. zmusił wojska Mitrydatesa do odwrotu; jednocześnie flota rzymska – pokonana niedawno pod Chalkedonem – tym razem odniosła zwycięstwo w bitwie pod Lemnos. Jesienią 73 p.n.e. Lukullus przeszedł do ofensywy w Bitynii, a w 72/71 p.n.e. zaatakował rdzenne terytorium Pontu. W bitwie pod Kabeirą Mitrydates poniósł całkowitą klęskę i musiał ratować się ucieczką do Armenii, zarządzanej przez jego zięcia Tigranesa. Tymczasem wojska Lukullusa zajęły cały Pont wraz z twierdzami w Amasei, Synopie, Amisos. W 69 r. p.n.e. zaatakował sojusznika Pontu – Armenię.