Podczas oblężenia stolicy, w czasie bitwy pod Tigranocertą pokonał ormiańskiego króla Tigranesa II. Po, wymuszonym buntem w armii, odwrocie Lukullusa w 68 p.n.e. Mitrydates pospiesznie powrócił do Pontu i przy pomocy Tigranesa Wielkiego odzyskał swe królestwo. W 66 p.n.e. zaatakowany przez Pompejusza Wielkiego został rozbity pod Nikopolis. Uszedł do Kolchidy, a później na Krym.
Na Krymie Na Krymie, po skazaniu na śmierć Macharesa, jednego ze swych synów, który jeszcze w 70 p.n.e. przeszedł na stronę Rzymu, Mitrydates rozpoczął energiczne przygotowania do dalszej wojny. Plan jego zakładał wciągnięcie do walki Scytów i Getów, marsz w górę Dunaju, połączenie się z Galami i wspólny atak przez północną Italię na Rzym, a także atak na bałkańskie posiadłości Rzymu od północy, od strony Dunaju. Bezlitosny wyzysk podatkowy i okrutne rządy doprowadziły jednak do buntu królewskich poddanych. Na jego czele stanął syn Mitrydatesa, Farnakes. Mitrydates, osaczony w bosporańskiej stolicy Pantikapajonie, popełnił samobójstwo.