Aleksander, przyjrzawszy się 29 września ze wzgórz armii Dariusza, postanowił zastosować zmodyfikowaną taktykę Epaminondasa spod Leuktrów (czyli szyk ukośny), która przyniosła mu już zwycięstwo pod Issos. Na prawym, wysuniętym skrzydle, umieścił swych konnych hetajrów, lekką piechotę (łuczników i procarzy) i hypaspistów. W centrum umieścił główne siły falangi, a na lewym skrzydle jazdę grecką i tessalską. Za głównymi siłami ustawił kolumny lekkozbrojnej jazdy i pieszych. Ryzykował wiele: Dariusz miał w pierwszej linii 34 tysiące jazdy, on zaś zaledwie 7250. Chcąc wygrać, dołożył wszelkich starań, by omamić przeciwnika i – wzmacniając flanki i tyły – przekonać wroga, że jego linia jest nawet słabsza niż była rzeczywiście.
Bitwa Aleksander czekał, nie zaatakował pierwszy, ale z wolna przesuwał swe wojska. Persowie, widząc, że macedońskie centrum kieruje się ku ich prawemu skrzydłu, gdzie grunt nie był splantowany, uderzyli. Atak rydwanów, uzbrojonych na osiach w kosy, nie powiódł się, bowiem oddziały falangi rozstępowały się, a woźnice wozów zostali wystrzelani przez procarzy i łuczników Aleksandra. Nie zdołały rozbić przeciwnika nawet słonie, mimo że Macedończycy nie byli z nimi jeszcze obeznani.