W styczniu 1807 organizował pobyt w Warszawie Napoleona. Szybko znalazł się w jego bliskim otoczeniu, stając się członkiem gwardii honorowej. Brał udział w oblężeniu Gdańska (1807), po czym zimę spędził w Paryżu, w otoczeniu dworskim Napoleona. Twórca siatki agenturalnej na ziemiach zabranych pracującej na rzecz wywiadu francuskiego. W 1812 wszedł do Komisji Rządzącej Tymczasowej Litewskiej, w której objął resort wojskowy.
Po nominacji przez Napoleona nieżyczliwego Litwinom Dirka van Hogendorpa na stanowisko w Komisji Rządzącej Sapieha podał się do dymisji. Schorowany i przemęczony intensywną pracą oraz konfliktami opuścił Wilno, udając się do ulubionych Wisznic. Podczas podróży na podwórzu karczmy w Dereczynie zaatakował go i ugryzł w nogę knur. Zakażenie i gangrena połączone z wcześniejszą chorobą i ogólnym osłabieniem były przyczyną śmierci księcia. Zmarł 8 września 1812 w majątku krewnego, Franciszka Sapiehy w Dereczynie nad Zelwą.
Twórczość W 1792 poznał Stanisława Staszica, z którym łączyły go zainteresowania geologią wschodniej części Polski. W kolejnych latach odbył wycieczki badawcze na tereny zamieszkane przez Słowian na Półwyspie Bałkańskim.