Zawiązawszy sojusz z Meksykańską Partią Pracy (PLM) został w 1924 wybrany na prezydenta, pokonując kandydata agrarystów Angela Floresa oraz ekscentrycznego, startującego w każdych wyborach Nicolása Zuniga y Miranda.
Prezydentura mały|240px|Plutarco Elías Calles w towarzystwie Calvina Coolidgea i Williama Howarda Tafta, prezydentów USA Jako prezydent był wspierany przez związki robotniczo-chłopskie. Partia Pracy, wspierająca jego rząd, w rzeczywistości funkcjonowała jako polityczno-wyborcza gałąź potężnej Regionalnej Konfederacji Robotników Meksykańskich (CROM) z Luisem Napoleónem Moronesem na czele. Wspierał reformę gruntów i promował ejido, jako sposób na emancypację campesinos (drobnych rolników), lecz jedynie niewielka część ziemi została w ten sposób rozdzielona. Dla wsparcia campesinos Calles założył kilka banków, np. Meksykański bank narodowy (Banco de México). Minister finansów w rządzie Callesa, Alberto J. Pani zredukował częściowo dług międzynarodowy Meksyku, lecz po konflikcie z Callesem zrezygnował z urzędu w 1927. Prezydent wprowadził także zmiany w kodeksie cywilnym, dające nieślubnym dzieciom takie same prawa, jak dzieciom pochodzącym z legalnego związku. Kierując się fałszywymi pogłoskamiEnrique Krauze: Mexico: Biography of Power. A History of Modern Mexico, 1810–1996. HarperCollins Publishers Inc.