Kadencja Obregóna charakteryzowała się antyklerykalnymi posunięciami, ponadto realizowano reformę rolną. Poprawione zostały poprzednio nadwerężone stosunki z USA (Meksyk stał się głównym dostawcą ropy dla swojego północnego sąsiada). Na swojego następcę wybrał Plutarco Elíasa Callesa, co spotkało się z niezadowoleniem Huerty, który próbował przeprowadzić zamach stanu przeciwko Obregónowi. Calles jednak zwyciężył w wyborach i przejął rządy po Obregónie.
W 1928 r. Obregón jeszcze raz wystartował w wyborach prezydenckich, po zaciekłej walce wygrał i przygotowywał się do przejęcia władzy. Udał się do miasta Meksyk, aby świętować swoje zwycięstwo, jednakże został zamordowany w restauracji La Bombilla 17 lipca 1928 r. przez fanatyka religijnego. Był nim rysownik Jose de Leon Toral, który po wykonaniu szkicu portretu prezydenta elekta, podszedł do niego i zastrzelił goCarl Sifakis, Encyklopedia morderstw, Universitas Kraków 2007, s.252,.
Upamiętnienie W 2010 roku z okazji stulecia rewolucji meksykańskiej Bank Meksyku wyemitował upamiętniającą go monetę okolicznościową o nominale 5