Nowożytność i W latach 1530, 1630 i 1794 miały miejsce wielkie pożary miasta. Poważne zniszczenia miały także miejsce podczas potopu szwedzkiego. W wyniku drugiego rozbioru Sierpc włączono do Królestwa Prus, a po wojnach napoleońskich na wiele lat stał się częścią Cesarstwa Rosyjskiego, wchodził w skład województwa płockiego i guberni płockiej. W okolicy Sierpca toczyły się walki powstańcze. 28 września 1831 roku, w czasie powstania listopadowego pod Sierpcem miała miejsce potyczka polskiego pułku z cesarską konnicą, gdzie mężnie walczyła Barbara Bronisława Czarnowska. Podczas powstania styczniowego 1863 roku było kilka potyczek powstańczych w ujezdzie sierpeckim.
Ponowny rozwój miasta zaznaczył się od II połowy Około połowy mieszkańców miasta stanowiła szybko zwiększająca swoją liczebność ludność żydowska. W okresie pozaborowym zaznaczył się również napływ ludności rosyjskiej. Nadal kontynuowane były tradycje targowo-handlowe. Nastąpił rozwój przemysłu piwowarskiego, spożywczego (np. fabryki octu) i materiałów budowlanych (cegielnie).