Opiekunem prawnym jedenastoletniego Rafaela został brat Giovanniego, Bartolomeo. Do 1500 roku trwał spór sądowy pomiędzy Rafaelem a jego ojczymem oraz macochą.
Nauka u Perugina thumb|upright|Pietro Perugino na autoportrecie Początkowo Rafael uczył się u boku ojca, następnie pobierał nauki u Pietra Perugina. Okres ten nie jest dokładnie znany. Przypuszcza się, że w 1494 roku Giovanni Santi skierował Rafaela do Perugina, gdyż darzył go dużym szacunkiem. Według innej hipotezy Rafael dołączył po warsztatu Perugina po śmierci swojego ojca za sprawą jego brata Giovanniego Ciarla. Data rozpoczęcia nauk u Perugina również jest przedmiotem sporów, w źródłach pojawia się również rok 1496 jako przybliżony moment opuszczenia Urbino przez Rafaela.
Zgodnie z ówczesnym zwyczajem mistrzowie malarscy pracowali w wielu miastach, a do współpracy zabierali ze sobą najlepszego ucznia. Rafael uchodził za najzdolniejszego ucznia, wobec czego podróżował z Peruginem do Perugii, Città di Castello, Sieny, Bolonii i Florencji. W 1500 roku po raz pierwszy został wymieniony na kontrakcie jako magister. Do czasów współczesnych zachowały się rysunki Rafaela z czasów jego pobytu w warsztacie Perugina (m.in. seria ze studiami człowieka z lat ok.