thumb|upright|Ukrzyżowanie Monda W 1504 roku Rafael namalował Zaślubiny Marii z Józefem. Obraz ten uchodzi za pierwsze w pełni samodzielne dzieło Rafaela. Dzieło było przeznaczone do kaplicy Albizzinich w kościele San Francesco w Città di Castello. Zaślubiny Marii z Józefem są często porównywane z freskiem Perugina Przekazanie kluczy Świętemu Piotrowi. Pracując nad Zaślubinami Rafael inspirował się freskiem swojego mistrza. Perugino jest również autorem , które w swojej kompozycji są podobne do obrazu Rafaela. Nie zostało ustalone, który z malarzy jako pierwszy wykonał obraz z zaślubinami i który z nich inspirował się dziełem drugiego.
Poza tematyką religijną Rafael malował również portrety. Trudności sprawia ustalenie dokładnych dat powstania portretów, niekiedy podawana jest również wątpliwość co do autorstwa Rafaela. W latach 1502–1504 powstały i .
W 1504 roku Rafael opuścił Perugię i wrócił do Urbino. W tym samym roku malarz opuścił pracownię Perugina. We wrześniu 1504 roku Giovanna Feltria Della Rovere, matka przyszłego księcia Urbino Francesca Marii Della Rovere, poleciła Rafaela Pierowi Soderiniemu, gubernatorowi Florencji.