W czasie I wojny światowej Puławy doznały olbrzymich zniszczeń.
W sierpniu 1920 roku, gdy wojska polskie toczyły ciężkie walki pod Warszawą, Józef Piłsudski przyjmował defiladę wojsk w PuławachJanusz Szczepański „Władze i społeczeństwo Drugiej Rzeczypospolitej wobec bolszewickiego zagrożenia w 1920 roku” Wydawnictwo Sejmowe 2022, ISBN 978-83-7666-720-1, s. 462.. W okresie międzywojennym zaczął rozwijać się przemysł, oprócz tego w miejsce dawnego Instytutu Rolniczego, utworzono Państwowy Instytut Naukowy Gospodarstwa Wiejskiego. Miasto było etnicznie zróżnicowane, mieszkali tu Polacy, Żydzi i Rosjanie, wyznawcy chrześcijaństwa, prawosławia i judaizmu. Rozwój miasta przerwał wybuch II wojny światowej, w której zginęła trzecia część mieszkańców.
W 1944 roku Puławy zostały zdobyte przez 8 Gwardyjską Armię i 2 Armię Pancerną Armii Czerwonej oraz przez współdziałających z nią żołnierzy Armii KrajowejTadeusz Żenczykowski, Polska lubelska 1944, Warszawa 1990, s. 31.. 24 kwietnia 1945 roku zgrupowanie organizacji Zrzeszenie Wolność i Niezawisłość pod dowództwem Mariana Bernaciaka ps. „Orlik” rozbiło miejscowy Powiatowy Urząd Bezpieczeństwa PublicznegoTadeusz Swat, „...Przed Bogiem i historią”. Księga ofiar komunistycznego reżimu w Polsce lat 1944–1956. Mazowsze. Warszawa 2003, s. 332..