Szybalski należał także do pionierów biologii syntetycznej. Już na początku lat 60. prowadził badania nad sztucznym konstruowaniem i modyfikowaniem cząsteczek DNA. Uważał, że biologia przechodzi od etapu opisu organizmów, do etapu tworzenia i projektowania nowych organizmów. w 1963 roku udało mu się stworzyć funkcjonalną cząsteczkę DNA na szalce Petriego.https://recomb.org/recomb2015/waclaw-szybalski
Wacław Szybalski opracował także metodę HAT (hypoxanthine-aminopterin-thymidine) umożliwiającą identyfikację i izolację komórek o określonych cechach genetycznych. Technika ta znalazła szerokie zastosowanie w genetyce i odegrała rolę w rozwoju badań nad hybrydomami i przeciwciałami monoklonalnymi.https://recomb.org/recomb2015/waclaw-szybalski
Działalność redakcyjna,"Gene" i działalność filantropijna W 1976 roku Wacław Szybalski założył międzynarodowe czasopismo naukowe "Gene", poświęcone genetyce, biologii molekularnej oraz inżynierii genetycznej. Pełnił tam funkcję redaktora naczelnego przez dwadzieścia lat, do roku 1996.