Między grudniem 1941 a wrześniem 1942 istniało w Horodence getto, do którego dosiedlono Żydów z sąsiednich miejscowości oraz Żydów węgierskich. Getto zlikwidowano drogą kolejnych egzekucji i deportacji. Ł.M. Sołowka ocenia, że w Horodence i okolicy zabito 3250 Żydów, pozostali w liczbie około 2 tys. zginęli w obozie śmierci w Bełżcu i w KołomyiХолокост на территории СССР: Энциклопедия, Red. I.A. Altman, Moskwa 2009, s. 229-230.
Żydów w Horodence ukrywały polskie rodziny Bombasów i Otwinowskich, za co po wojnie Instytut Jad Waszem uhonorował Rozalię Bombas, jej córkę Zuzannę Jakubską (z d. Bombas) i Bronisławę Otwinowską tytułami Sprawiedliwych wśród Narodów Świata.
25 marca 1944 miasto ponownie zajęła Armia Czerwona. W kwietniu i czerwcu 1944 Horodenka przeszła ciężkie bombardowania Luftwaffe. W 1945 roku polska ludność miasta została ekspatriowana do Polski. Część polskich mieszkańców Horodenki została przesiedlona do Racławic Śląskich koło Prudnika.