Objawy i przebieg LNS daje objawy od chwili urodzenia. Pacjenci mają poważne psychiczne i fizyczne problemy przez całe życie. Zespół Lescha-Nyhana charakteryzuje się trzema głównymi cechami: zaburzeniem czynności neurologicznych, funkcji poznawczych (kognitywnych) oraz dewiacją zachowań, a także nadprodukcją kwasu moczowego (hiperurykemia). Niektórzy mogą być także dotknięci anemią (makrocytarną). W zasadzie wszyscy pacjenci to mężczyźni, którzy mają opóźniony wzrost i dojrzewanie, a ich jądra są pomniejszone lub atroficzne. Kobiety posiadające kopię zmutowanego genu mają zwiększone ryzyko dnawego zapalenia stawów, ale niemal nigdy nie są dotknięte schorzeniem. Brak HGPRT powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego we wszystkich płynach ciała i prowadzi do takich problemów, jak dna moczanowa, słaba kontrola mięśniowa, umiarkowane opóźnienie umysłowe, które pojawiają się w pierwszym roku życia. Uderzającą cechą zespołu Lescha-Nyhana są zachowania związane z samookaleczeniem, charakteryzujące się gryzieniem warg i palców, które pojawiają się w drugim roku życia. Nawyk ten jest tak silny, że używaną do niedawna metodą zapobiegania samookaleczaniu się była ekstrakcja zębów.