W 1975 powróciła do Stanów Zjednoczonych, gdyż jej mąż został mianowany dyrektorem CIA. Pomiędzy 1977 a 1981 rokiem, przyszły prezydent wycofał się z polityki, gdyż w Białym Domu urzędował demokrata, Jimmy Carter.
Druga dama Stanów Zjednoczonych W 1980 roku, Bush został nominowany na wiceprezydenta USA przy Ronaldzie Reaganie. Po zwycięskich wyborach, Barbara została drugą damą. Często organizowała przyjęcia w rezydencji wiceprezydenckiej. Przestrzegała protokołów i ceremoniałów, choć robiła to niechętnie. Ponieważ prezentowała postawę gospodyni domowej, była atakowana przez organizacje feministyczne i ruch wyzwolenia kobiet. Twierdziła, że kobiety mają wolny wybór, co do prowadzenia kariery zawodowej, bądź zajęcia się domem i rodziną. W większości podzielała konserwatywne poglądy męża, jednak w niektórych sprawach światopoglądowych prezentowała odmienne stanowisko. Jej liberalne poglądy dotyczyły m.in. aborcji, małżeństw homoseksualnych, kontroli sprzedaży broni palnej i równouprawnienia kobiet.