Pierwsza dama Stanów Zjednoczonych Po zwycięskich dla Busha wyborach prezydenckich w 1988 roku, wprowadziła się do Białego Domu. Dzięki wcześniejszej pracy jako żona dyplomaty, Barbara była dobrze przygotowana do roli pierwszej damy, zwłaszcza w kontekście podróży zagranicznych i spotkań z głowami innych państw. Podobnie jak większość wcześniejszych pierwszych dam, zaangażowała się w działalność charytatywną. Utworzyła fundację Barbara Bush Foundation for Family Literacy, która zajmuje się zwalczanie wtórnego analfabetyzmu. Oprócz tego była członkinią kilku innych organizacji zajmujących się tym samym problemem, m.in. Laubach Literacy International, National Advisory Council of Literacy Volunteers of America i Business Council of Effective Literacy. Działała także w organizacjach zajmujących się walką z białaczką, wśród których były: The Washington Home and the Children’s Oncology Services i Leukemia Society of America. Za swoją działalność dobroczynną została odznaczona m.in. nagrodą Dameshek (Leukemia Society of America, 1982), tytuł Kobiety Roku (Woman’s National Republican Club, 1983), National Outstanding Mother of the Lear (1984) i Distinguished Woman Award (1987).