Po śmierci Stanisława Kmity w 1538 r., Lesko staje się własnością jego starszego brata Piotra Kmity. Piotr Kmita buduje w Lesku zamek, kościół i cerkiew. W 1550, gdy dziedzicem Leska był Piotr Kmita wojewoda krakowski, król Zygmunt August wydał dla miasta dwa przywileje: w jednym potwierdził dwa jarmarki i dodał trzeci, a w drugim zwolnił od podatków, m.in. zatwierdzony został statut cechów leskich i utworzono specjalny sąd dla „beskidników”, czyli zbójców napadających na podróżujących kupców, powstała także szkołą parafialna. Pod koniec XVI wieku istniało tu 11 cechów rzemieślniczych obejmujących około 40 specjalności. W Lesku działały dwa kościoły rzymskokatolickie, dwie cerkwie oraz synagoga. Miasto posiadało wały obronne, zwodzone mosty w głównych bramach – Lwowskiej i Węgierskiej. Był tu wodociąg, wybrukowany rynek, prawo składu win węgierskich, co przynosiło wówczas wysokie dochody.