W okresie I Rzeczypospolitej Po śmierci Piotra Kmity, w 1553 miasto było w posiadaniu wdowy po nim, Barbary Kmity z Herburtów, a w 1580 przeszło na rodzinę Stadnickich herbu Szreniawa, na Stanisława Stadnickiego (kasztelana przemyskiego) (w 1608), z Ożomli na Lesku h. Szreniawa (zm. 1610), stryja słynnego „diabła łańcuckiego” Stanisława Stadnickiego. W 1582, dokupił dalszą część Leska wraz z Zamkiem, od Jana Drohojowskiego (kasztelana sanockiego). W drugiej połowie XVIl w. wybudował on zamek z basztami i basteją, włączając starą wieżę Kmitów. Zamienił on miejscowy kościół na zbór kalwiński, który przetrwał w Lesku do połowy XVII wieku. Pod rządami Stadnickiego Lesko przeżywało okres największego rozwoju trwający do pierwszej połowy XVII wieku. W tym czasie było ono ważnym ośrodkiem handlu, rzemiosła i kultury lokalnej. Liczyło wówczas ok. 1500 mieszkańców. W 1565 – Pasko Kopina przyjął prawo miejskie Leska. W 1632 r. o zamku w Lesku we wspomina ks. Szymon Starowolski w Opisie Królestwa Polskiego za czasów Zygmunta III Wazy.