Zajęcie układu nerwowego przebiega ciężko i wiąże się ze złym rokowaniem bezobjawowe nosicielstwo – występuje u około 4% populacji ogólnej postać związana z immunosupresją – obejmuje pierwsze trzy postaci, które wystąpią u chorego z upośledzoną odpornością.

Najczęściej spotykanymi objawami choroby Whipple’a spowodowanymi przez zajęcie przewodu pokarmowego są bóle brzucha, chudnięcie (niekiedy bardzo nasilone), biegunka o charakterze tłuszczowym lub wodnistym. Występują też bóle stawów (zazwyczaj dużych) o charakterze wędrującym oraz powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Niekiedy ból stawów występuje wiele lat przed zajęciem przez chorobę jelit. Rzadziej spotykane objawy to gorączka, dreszcze i kaszel. W przypadku zajęcia układu krążenia występują szmery sercowe, obrzęki kończyn dolnych oraz wodobrzusze. Czasami dochodzi do niewydolności serca. Gdy dojdzie do rozprzestrzenienia się procesu chorobowego na układ nerwowego występuje demencja, drgawki kloniczne, opadanie powiek, oczopląs, zmiany osobowości oraz uszkodzenie podwzgórza, które objawia się zaburzeniami snu oraz polifagią i polidypsją.