Kariera klubowa Independiente Sergio Agüero dołączył do młodzieżowego zespołu Atlético Independiente w wieku 9 lat. Stał się najmłodszym graczem debiutującym w lidze argentyńskiej (w chwili debiutu, 5 lipca 2003 roku, miał 15 lat i 35 dni), kiedy w meczu z San Lorenzo zastąpił Emanuela Rivasa w 69 minucie spotkania. Jego występ został bardzo pozytywnie oceniony przez media. Pomimo wczesnego debiutu, Agüero nie znalazł stałego miejsca w kadrze. Dopiero, gdy trenerem klubu został Jose Omar Pastoriza, siedem miesięcy po debiucie, Agüero wrócił do gry w pierwszej drużynie, w meczu przeciwko peruwiańskiemu Cienciano, podczas fazy grupowej Copa Libertadores 2004. Oznacza to, że stał się najmłodszym zawodnikiem biorącym udział w tych rozgrywkach. Dzierżył ten tytuł przez 3 lata. Miesiąc później ponownie wystąpił w Copa Libertadores, w spotkaniu przeciwko El Nacional. 19 czerwca, po raz pierwszy zagrał pełne 90 minut w barwach swojego klubu. Pierwszego gola dla Independiente strzelił w meczu przeciw Estudiantes La Plata. Był to strzał zza pola karnego, w 22 minucie spotkania.