Agüero zaczął regularnie grywać w podstawowej jedenastce zespołu, oraz został powołany do kadry reprezentacji Argentyny na Mistrzostwa Świata U-20, które Argentyna wygrała.
W sezonie 2005/2006, Agüero zdobył 18 bramek w 36 ligowych występach, opuszczając dwa spotkania z powodu zawieszenia. Pierwszą czerwoną kartkę otrzymał za uderzenie rywala, w meczu przeciwko Tiro Federal. Jego znakomite występy przyciągnęły zainteresowanie kilku znanych europejskich klubów, między innymi Liverpoolu, Bayernu Monachium, Atlético Madryt i US Palermo. Po wielu miesiącach spekulacji Argentyńczyk ogłosił, że zamierza opuścić Independiente pod koniec sezonu. Najbardziej prawdopodobny był transfer do Atlético Madryt. W wyjazdowym meczu przeciwko Olimpo de Bahia Blanca, Agüero otrzymał swoją piątą żółtą kartkę w sezonie. To uniemożliwiło mu występ w kolejnym spotkaniu, które Independiente miało rozegrać tydzień później przeciwko Boca Juniors. Po raz ostatni wystąpił w koszulce klubu z Avellaneda w meczu z Rosario Central.