Atlético Madryt zakończyło sezon na czwartym miejscu w tabeli, co pozwoliło im awansować do Ligi Mistrzów UEFA, po raz pierwszy od 12 lat.
Sezon 2008/2009 Sergio rozpoczął sezon zaledwie cztery dni po finale olimpijskim, zwycięskim meczem Atlético z FC Schalke 04. Zespół z Madrytu pokonał niemiecką drużynę 4:0. Agüero nawiązał w tym sezonie jeszcze lepszą współpracę z klubowym partnerem, Diego Forlánem, również byłym zawodnikiem Independiente. 16 września strzelił swojego pierwszego gola w Champions League w wyjazdowym zwycięstwie 3:0 nad PSV Eindhoven. W marcu 2009 duet Agüero-Forlan poprowadził Atlético do zwycięstwa 4:3 nad Barceloną. Kun zdobył zwycięską bramkę w ostatnich minutach spotkania. „Rojiblancos” po raz kolejny zakończyli sezon na czwartym miejscu, awansując tym samym do Ligi Mistrzów UEFA.